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- 전문가가 바라본 알츠하이머성 치매 연구 조작의 전말
- 최근 바이오젠의 아두카누맙을 필두로 치매 치료제 개발에 대한 희소식이 들려오고 있는 가운데, 놀라운 소식이 하나 전해졌다. 바로 치매 연구의 ‘근간’이라 평가받는 미네소타대학 연구팀의 논문 ‘조작설’이다. 치매 치료제를 손꼽아 기다리고 있는 독자들을 위해 전문가에게 이 사건의 전말과 앞으로의 영향에 대해 들어보았다. - 편집자 주 - 치매는 현대인이 가장 피하고 싶은 노인성 질병이다. 치매는 크게 뇌 자체의 퇴행으로 인한 알츠하이머성 치매, 뇌혈관 손상으로 인한 혈관성 치매, 그리고 원인이 불분명한 치매의 3가지로 나뉜다. 알츠하이머성 치매는 치매 환자의 약 60~70%가 앓고 있으며, 그에 따라 전 세계 대형 제약사들의 치매 치료제는 알츠하이머성 치매를 타깃으로 하고 있다. 1907년 독일 의사 알로이스 알츠하이머 박사의 최초 보고 이후 100년 넘게 연구되었지만, 원인과 기전은 아직도 확실하게 밝혀지지 않고 있다. 지난 7월 최상위 국제학술지 ‘사이언스’는 약 6개월간 전문가들의 조사를 통해 2006년에 ‘네이처’에 발표되었고 2300여 회 인용된 미네소타대학 논문의 이미지와 데이터가 조작되었음을 보고했다. 미네소타대학 연구팀은 이 논문에서 알츠하이머성 치매의 진행기전과 관련해 특정 아밀로이드-베타(Aβ56)의 축적이 뇌의 기억 능력을 저하시킨다고 주장했다. 해당 논문에 대한 ‘사이언스’의 보고 발표 이후 주요 언론들은 이 논문으로 인해 미국 정부가 잘못된 알츠하이머성 치매 연구에 큰 예산을 사용했을 가능성, 글로벌 치매 연구 방향의 오류 유발, 그리고 대형 제약사들의 치매 치료제 개발이 늦어지는 원인이 될 수 있음을 지적하며 우려를 표명했다. 과학자로서 연구윤리에 어긋난 행동을 한 미네소타대학 연구팀을 비난하고, 이로 인해 생겨날 수 있는 가능성을 걱정하는 언론의 관점은 타당해 보인다. 그럼에도 아쉬움이 남는 것은 대중에게 정확한 정보를 전달해야 하는 언론들이 보인 과학 연구 검증에 대한 낮은 이해도와, 이로 인해 발생한 대중의 불안감 조성이었다. 인문사회 분야와 달리 과학 연구는 상대적으로 짧은 시간 안에 검증이 이루어진다. 일반적으로 기존 연구의 방향성에 영향을 줄 정도의 연구 결과가 발표되면, 관련 분야 연구자들은 확장된 대상과 변화된 조건 아래 유사 시험들을 수행하고, 이를 통해 발표된 연구 결과의 신뢰성과 보편성을 검증하여 보고한다. 유전자 실험, 분자세포 실험, 그리고 동물 실험 등을 통해 축적된 결과들이 동일한 방향성을 보일 때 이는 하나의 가설로 받아들여진다. 따라서 한두 개의 조작 논문이 최상위 학술지에 발표될 수는 있어도, 이러한 검증 과정을 통해 주류 연구에서는 배제되는 것이다. 알츠하이머성 치매에 대한 아밀로이드-베타의 영향에 관한 연구는 미네소타 연구팀의 논문 조작 훨씬 전부터 이루어져왔으며, 1991년에 발표돼 3446회 인용된 데니스 셀코이(Dennis J. Selkoe)의 리뷰 논문을 통해 정리되었다. 미국 국립의학도서관의 자료 검색 사이트인 펍메드(PubMed)에서 1984년부터 2022년 7월 말까지 찾아볼 수 있는 알츠하이머성 치매와 아밀로이드-베타 관련 논문 수는 5만 1755개에 이른다. 이러한 광범위하고 지속적인 연구를 통해 아밀로이드-베타가 알츠하이머성 치매 진행에서 매우 중요한 역할 가설로 받아들여졌고, 미네소타 연구팀이 주목했던 Aβ56이 아닌 Aβ40과 Aβ42가 알츠하이머성 치매와 연관된 핵심 아밀로이드-베타로 받아들여지고 있다. 축적된 연구 결과들을 바탕으로 2021년 미국 FDA는 아밀로이드-베타 제거를 통해 알츠하이머성 치매 치료를 목표로 한 아두카누맙(바이오젠)을 조건부 승인했고, 현재 임상에서 환자에게 처방되고 있다. 기존 치매 치료제들(도네페질, 메만틴, 갈란타민 등)이 치매 증상 완화 효과만 보이는 것에 비해, 많은 논란에도 불구하고 아두카누맙은 일부 임상시험자들의 치매 진행을 늦추는 효과를 보였다. 아밀로이드-베타를 타깃으로 하는 다른 치료제인 레카네맙(바이오젠, 에자이)은 임상 3상 시험 진행 중이며, 현재까지 얻은 결과는 또 다른 알츠하이머성 치매 치료제의 등장을 기대하게 한다. 지금까지 알츠하이머성 치매 치료제의 개발과 진행 상황을 돌이켜보면, ‘사이언스’의 보고를 통해 대중과 언론의 많은 걱정을 받았던 알츠하이머성 치매 연구 조작의 영향은 미네소타 연구팀과 이들과 함께 치료제를 개발해온 제약사로 한정될 것으로 보인다. 많은 사람들이 기대하고 있는 알츠하이머성 치매 치료제 개발에 미친 영향은 매우 미미할 것으로 생각된다. 이번 논란을 통해 많은 사람들이 객관적인 데이터를 바탕으로 하는 과학계의 엄격한 검증 시스템을 이해하고, 과학계를 신뢰할 수 있는 계기가 되기를 바란다. 임재홍 메디프론 중앙연구소장 연세대학교에서 박사학위 취득 후 일본 국립산업기술종합연구소와 미국 펜실베이니아대학 연구소 등에서 활동했다. 영국 옥스퍼드대학 방사선종양연구소 창립멤버로 종양학과 교수를 역임했다. 현재 바이오 기업 메디프론에서 치매 치료제 등을 개발 중이다.
- 2022-10-14 09:01
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- 치매 치료제 개발 눈앞 “신약이 보인다”
- 바이오 산업 분야에서 치매 치료제는 ‘대박’이 확실한 흥행 보증수표다. 국제알츠하이머병기구는 세계 치매 환자 수가 2030년 7600만 명을 넘고, 2050년에는 1억 3500만 명에 이를 것으로 전망했다. 제약회사들은 이 시장을 보고 개발에 뛰어들고 있다. 하지만 일반인이 모르는 부분이 있다. 이 회사들 중 99%는 뇌기능의 회복이 아니라, 발병한 치매를 멈추는 데 초점을 맞추고 있다. 전문가들은 그것만으로도 치매로 인한 고통을 막는 데 효과적일 것이라고 입을 모은다. 지난해 6월 7일은 치매 치료제의 역사에 기념비적인 날이 됐다. 미국에서 발표된 한 줄의 뉴스는 전 세계를 흥분시키기에 충분했다. 제약회사 바이오젠(Biogen)이 개발한 알츠하이머 치료제 아두카누맙(제품명 아두헬름)을 미국식품의약국(FDA)이 사용 승인했다는 소식이었다. FDA는 의약품의 효능과 안전성 검증에서 세계 최고의 권위를 갖고 있는 기관이기 때문에, 치매로 고통받는 환자와 가족들에게는 한 가닥 희망과 같은 소식이었다. 아밀로이드 플라크 제거 물질을 찾아라 제약회사들이 치매 치료제에 바라는 것은 단순하다. 치매의 발병이나 증상과 관련 있다고 여겨지는 뇌 속 물질인 불용성 단백질, 아밀로이드 베타 단백질이 엉킨 플라크를 말끔하게 청소할 수 있는 능력이 그것이다. 사실 지금의 의학 수준으로는 이 아밀로이드 플라크 때문에 치매가 생기는 것인지, 아니면 치매의 증상을 이 물질이 악화시키는 것인지, 그것도 아니라면 치매의 악화로 인해 발생하는 부산물인지 아직은 정확히 알지 못한다. 다만 높은 확률로 치매와 관련이 있다고 여겨지기 때문에 바이오 업계가 이 물질에 집중하는 것이다. 아밀로이드 플라크에 대해 정확히 알지 못해도, 치매 환자에게서 공통적으로 발견할 수 있기 때문이다. 실제로 기존 의학계의 의견과는 반대로, “아밀로이드 플라크는 유익할 수 있으며, 누명을 쓴 것”이라는 연구 결과가 등장하기도 했을 정도다. 지난해 관심을 모았던 아두카누맙 역시 아밀로이드 플라크를 제거하는 효능을 보였다. 기존에 출시됐던 치매 치료제들의 경우 병의 증상을 일시적으로 개선해주는 수준이었기 때문에, 아두카누맙은 ‘게임 체인저’라 부를 수 있는 새로운 차원의 치료제로 기대를 모았다. 하지만 아두카누맙은 신약 승인 과정에서부터 문제가 됐다. FDA 자문위원회는 이 약의 승인 결정에 앞서 투표를 통해 약물 승인에 반대 의견을 표했으며, 자문위 소속 의사 세 명은 지난 3월 ‘미국의사협회저널’(JAMA)을 통해 승인 반대 의견을 거듭 표명하기도 했다. 이 세 명은 자문위원회를 사임했다. 이렇게 아두카누맙 승인에 대한 논란이 확대되면서, FDA는 미 보건복지부 감찰국에 자신들의 승인 과정에 대한 자진 감사를 요청하기도 했다. 게임 체인저 아두카누맙 “기대 이하” 그렇다면 반 년 정도 지난 지금 효능은 어떻게 나타났을까? 안타깝게도 의학계의 평가는 그리 호의적이지 않다. 가장 최근의 평가는 이 약에 가장 친숙한 미국 신경과학회(AAN)의 발표에서 찾아볼 수 있다. 지난 2월 이 기관은 아두카누맙에 대한 보고서를 발표했다. 보고서는 아두카누맙이 환자의 기억력 감퇴 속도를 늦추는 효과가 일부 나타난 것은 사실이지만, 부작용도 나타났다고 소개했다. 이 부작용의 상당수는 뇌가 붓는 뇌부종이었는데, 일부 연구에서는 발생률이 40%에 달했다고 보고했다. 부작용으로 인한 사망자가 발생하기도 했다. 때문에 이 약을 복용하는 환자들은 매년 두 차례 정도 MRI로 뇌의 상태를 면밀히 관찰할 것을 권장했다. 이 기관에선 아두카누맙의 비싼 가격도 문제 삼았다. 바이오젠은 이 치료제의 가격을 연간 5만 6000달러로 책정했다가, 비난 여론이 거세지자 지난해 12월 가격을 2만 8000달러로 내렸다. 반값 세일인 셈이다. 그러나 MRI 비용 등을 종합하면 이 약 복용을 위한 치료비는 연간 7만 5000달러까지 올라간다. 우리 돈으로 1억 원에 달하는 비용이다. FDA는 아두카누맙 시판 이후 효능과 안전성을 입증하는 임상 4상을 진행하라는 조건을 내걸었는데, 업계에선 길면 7년 정도 소요될 것으로 예상되는 4상을 바이오젠이 견디지 못할 것이라는 전망도 나온다. 바이오젠이 아두카누맙의 개발 단계에서 일본의 제약회사 에자이와 손을 잡은 것도 개발비 부족 때문이라는 소문이 있을 정도로 자금난이 예상되는데, 약효에 대한 비판적인 평가가 많은 상황에서 추가 비용을 충당할 정도로 많은 판매가 이뤄질 수 있겠냐는 것이다. 항체 치료제로 아두카누맙과 유사한 메커니즘을 갖는, 에자이와 바이오젠이 함께 개발한 레카네맙(Lecanemab)과 일라이 릴리의 도나네맙(Donanemab) 역시 지난해 FDA의 혁신 치료제로 지정됐다. 하지만 모두 순탄한 길을 걷고 있지는 못하다. 레카네맙은 아두카누맙과 유사한 수준을 넘지 못할 것이라는 평가를 받고 있다. 일라이 릴리는 도나네맙의 승인 신청을 보류했다. 미국 건강보험 적용 기준 변화가 표면적인 이유다. 국내에서는 다양한 기업이 먼저 결승점에 도달하기 위해 전력질주를 하고 있다. 메디프론, 메디포럼, 메디포스트, 다당앤바이오, 엠테라파마, 젬백스&카엘, 아리바이오, 뉴라클사이언스, 일동제약 등이 치매 치료제를 개발 중이다. 모두 각자의 신약 후보 물질을 검증하기 위해 임상을 앞두고 있거나 진행 중인 상태다. 국내 치매 치료제 개발 경향 특징 중 하나는 천연물질을 기반으로 한 연구도 상당수 진행 중이라는 것이다. 바이오젠의 아두카누맙과 레카네맙이 연이어 부작용 논란에 휩싸이자, 이를 극복하기 위한 방안으로 천연물질에서 신약 후보 물질을 찾는 것이다. 그러나 이에 대한 전망은 엇갈린다. 완벽한 조건과 효능을 가진 물질을 찾는다면 그것만큼 좋은 것은 없다. 현재 널리 쓰이고 있는 아스피린의 살리실산 성분은 버드나무 추출물에서 발견했다. 그러나 수많은 천연물질 중에서 후보를 추려 추출물을 분석해 약품화하는 것은 현실적으로 쉽지 않을 것이라는 의견도 있다. 치매 치료의 핵심은 ‘뇌세포’ 앞서 이야기한 것처럼, 거의 모든 바이오 기업의 치매 치료제는 병의 진행을 막는 데 초점이 맞춰져 있다. 치매의 진행으로 손상된 뇌세포를 회복시키려는 시도는 극히 일부에 불과하다. 그 이유에 대해 전문가들은 “뇌세포를 살려내는 것은 불가능에 가깝기 때문”이라고 말한다. 예를 들면 지금의 치매 치료제는 엔진에서 엔진오일이 새는 것을 막아 더 이상 고장 나지 않게 하는 정도라면, 뇌세포의 회복은 엔진을 새로 만들어내는 수준이기 때문에 다른 차원의 이야기라는 것이다. 그래서 “인간의 의식(자아)을 컴퓨터에 저장하는 것이 더 빠를 것”이라는 농담을 주고받을 정도라고. 아두카누맙을 비롯한 많은 현존하는 치매 치료제들이 초기 경증 환자를 대상으로 하는 것도 이와 관련 있다. 아직 뇌세포가 나빠지기 전에 병의 발전을 막는 것은 부작용의 위험을 감수할 만한 가치가 있다고 판단되지만, 중증 환자의 경우 이미 상당히 뇌세포가 파괴되어 있고 살릴 방법도 없기 때문에 필요성이 떨어진다는 이야기다. 그러나 부정적으로만 생각할 필요는 없다. 현재 의약계에서 개발 진행 중인 치매 치료제들의 완성이 상당수 임박했기 때문이다. 업계의 한 관계자는 “치매 치료제 개발 진전 상태는 이미 비등점에 가까워졌다고 보면 된다”고 설명하고, “곧 물이 끓어 2년 정도만 기다리면 가시적인 성과를 만나볼 수 있을 것”이라고 평가했다. 치매의 조기 발견 기술도 기존의 PET-CT나 인지 기능 검사뿐만 아니라 혈액검사 등 다양한 방식으로 개발되고 있기 때문에 충분히 기다려볼 만하다. 이 기술이 치매 치료제와 만나 치매의 조기 발견과 완전한 조기 치료가 이뤄진다면 치매 정복이란 단어를 감히 쓸 수 있을지도 모른다. ** 이 기사는 4월호 지면에 게재 된 기사입니다. **
- 2022-04-04 09:39
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- 치매 속도 늦추는 치료제, 미 FDA 신약 첫 승인
- 노인 10명 중 1명이 앓고 있는 치매 속도를 늦추는 치료제가 처음으로 승인받았다. 미국 식품의약국(FDA)은 7일(현지 시간) 미국 벤처기업 바이오젠과 일본 에자이가 공동으로 개발한 알츠하이머 치료제인 '아두카누맙'을 조건부로 승인했다. 임상시험에서 기억력을 떨어뜨리는 속도를 늦추는 효과를 입증했지만 효능과 안전성을 확인하는 임상4상 시험을 통과하는 조건이다. FDA가 치매 신약을 승인한 것은 2003년 덴마크 룬드벡의 ‘메만틴’ 이후 18년 만이다. 중앙치매센터에 따르면 국내 65세 이상 노인 치매 추정 환자는 2018년 기준 75만 488명이다. 노인 인구의 10.2%가 치매를 앓고 있는 셈이다. 이렇듯 노인에게서 자주 발병하는 치매의 70% 정도가 알츠하이머병에서 비롯된다. 하지만 이를 치료할 수 있는 신약 개발은 세계의 제약·바이오 업계가 풀어야 할 '숙제’로 남아 있었다. 바이오젠이 허가받은 신약 제품명은 ‘애드유헬름’이다. 성분명인 ‘아두카누맙’으로 더 잘 알려져 있다. 불안이나 불면증 등을 관리하는 데 그친 메만틴에 비해, 아두카누맙은 뇌에서 '베타-아밀로이드'라는 해로운 단백질 덩어리를 제거하는 것으로 알려져 근본적인 원인에 대응하는 약으로 평가받고 있다. 다만 환자의 정신적 쇠퇴를 되돌리지는 못하고, 늦추는 효과가 있는 것으로 나타났다. 또 아직 효과에 대한 논란도 남아 있다. 바이오젠은 임상3상 시험을 2019년 3월과 10월 2번 진행했다. 그런데 처음에 효과가 나타나지 않아 중단했다가 10월 다시 해서 효과를 얻어 FDA에 승인을 신청했다. 이 같은 결과에 따라 FDA는 두 번의 임상3상 시험만으로는 효능과 안전성이 확실하지 않다고 해석했다. 이에 FDA는 승인에 후속 연구를 진행해야 한다는 조건을 달았다. 임상4상으로 정확한 효능과 뇌부종, 뇌출혈 같은 부작용에 대한 안정성을 증명해야 한다. 이 절차를 거친 뒤 정식 승인을 받아야 시중에 판매할 수 있다. FDA는 “알츠하이머 환자의 뇌에 쌓이는 독성 단백질인 베타 아밀로이드를 제거한다는 점에서 치매 환자가 효과를 볼 수 있다고 판단해 허가했다”고 밝혔다. 지금까지 글로벌 제약·바이오 기업들이 치매를 유발하는 베타 아밀로이드를 해결하려고 수조 원 이상을 투자했으나 대부분 실패했다. 아두카누맙은 4주에 한 번씩 주사제 형태로 투여하며 치매를 치료한다. 1회 투여 비용은 약 480만 원으로 1년에 6230만 원 정도를 부담해야 한다. 임상 기간이 18개월에 불과해 해당 약물을 얼마나 오래 맞아야 하는지는 아직 알려진 바가 없다.
- 2021-06-09 14:50
브라보 스페셜
